当年五月，清廷顺治帝下诏封孔有德为定南王、耿仲明为靖南王、尚可喜为平南王，又令孔有德率兵两万攻取广西，耿仲明和尚可喜合兵两万攻取广东。
在得到清军大举南下的消息后，堵胤锡一面派人联络大西军和忠贞营，一面积极调兵筹粮，准备再度出征。
然而瞿式耜、金堡等人却在军饷之上百般刁难，碰巧又赶上忠贞营主帅李赤心病故，其部下不愿出兵，大西军那边又因伪敕之事与永历朝廷闹得是不可开交，无暇相顾。
在心力交瘁下，堵胤锡终于一病不起，并于十一月二十六日于浔州撒手人寰。
临终前，堵胤锡怀着深深的无奈与不甘，强撑病体写下了一份遗疏。
疏曰：“臣受命以来，罪大孽重。不复自谅，拟再合余烬，少收桑榆。不料调兵则一营不发，若曰：‘堵阁臣而有兵，则丰其羽翼也。’索饷则一毫不与，若曰：‘堵阁臣而有饷，则资其号召也。’致臣如穷山独夫，坐视疆场孔亟。昨西上横邑，感疠大重，一病不起，遂快群腹。臣但恨以万死不死之身，不能为皇上毕命疆场，而死于枕席，是为恨也。臣死之后，愿为厉鬼以杀贼。伏乞皇上拣任老成，用图恢复。如国家大事，有李元胤、刘湘客、袁彭年、金堡、丁时魁、蒙正发六人作皇上腹心股肱，成败可虞，祖宗有灵，实鉴临之。臣死矣，不胜余憾云。”
堵胤锡的死讯传至肇庆，永历帝手握遗疏不禁痛哭流涕，更为其辍朝五日，谕祭九坛，并追赠上柱国、中极殿大学士、太傅兼太子太师、浔国公，谥文忠。
当孔有德挥军南下，经湖南进入广西时，明军在广西的兵力虽数倍于清军，但却根本毫无斗志，一触即溃，四散奔逃。
除夕当夜，南雄城内军民正在欢庆新年，不料潜入城中的奸细突然四处放火，并趁着军民慌乱救火之际，打开了城门。
早已埋伏于城外的清军立即蜂拥入城，南雄守将罗成耀见势不妙，慌忙乔装打扮成难民的模样，缒城而走。总兵杨杰等十三名将领，带着六千多名将士与清军展开激烈的巷战，最终全部阵亡。
在南雄休整两日后，尚可喜继续挥军南下。于永历四年正月初六抵达韶州，韶州守军不战而逃，一府六县未经抵抗便告失守。
韶州距离永历朝廷的行在肇庆只有六百余里，按照清军的速度，只须三五日便能抵达。眼见大势将去，罗成耀竟暗通清军，欲图肇庆，以永历帝为投名状。永历帝知悉此情，大骇，忙命南阳伯李元胤寻机除此国贼。
李元胤平日里与罗成耀关系还算不错，遂邀其游船饮酒，罗成耀不知是计，欣然赴约。待舟泛中流，李元胤忽然发难，将躺在绳床之上的罗成耀掀翻在地，紧接着一刀结果了这个叛徒的性命。
在场的罗成耀亲兵皆大惊失色，纷纷举刀一拥上前，李元胤不慌不忙地高举敕书大呼道：“奉诏诛杀国贼罗成耀！降者不究！”
众亲兵面面相觑，旋即各自丢下兵刃，跪地请降。李元胤于是吩咐左右将罗成耀的尸体抛入水中，并将甲板冲洗干净，然后重奏鼓乐，行酒如故。
虽说诛杀了罗成耀，但清军大兵压境，人心不稳，永历帝不知这肇庆城中是否还有李成耀或是张成耀惦记着自己的脑袋，自是惶惶不可终日，打算逃离肇庆。
大学士瞿式耜闻讯急忙驰奏永历帝，请他务必固守肇庆，召集勤王抵御清军。
然而永历帝早就吓破了胆，仅命李元胤率数千孤军留守，而后急登小舟向西奔逃。皇帝一跑，整个肇庆城顿时乱作一团，一时百官争窜，哭喊震天。
永历帝乘船一路逃至梧州方才停下，也不敢靠岸，遂以舟为宫殿，命陈邦傅统兵入卫。
四月，大西军在昆明正式誓师出滇抗清，孙可望派遣李定国与白文选率军先行进驻贵阳，会诸镇于龙里。
龙里地处黔中腹地，因龙架山而得名，清水江、南明河、三元河、湾滩河等乌江支流汇聚于此，西通云南，东出三湘，南接两广，北连四川，交通便利，为八省之咽喉，素有贵阳东大门之称。
定国与白文选代表大西军，与原云贵总督范鉱、黔南巡抚郭承汾及各镇总兵、道员等黔中文武大员齐聚于龙里军民指挥使司署衙内，众人刑牲祭祀，设坛为盟，共誓扶明抗清之志，并指以江山为证。
待宣誓完毕，众人重新回到署衙大堂坐定，范鉱心中仍有疑虑，遂将定国拉至后堂，小声问道：“我等皆知将军忠义，是上天赐将军予大明恢复社稷宗室也！然昆明那位，心怀叵测，我等未敢深信。若其背盟，如之奈何？”
望着范鉱殷切的眼神，定国心头不禁一动，当即斩钉截铁地承诺道：“恢复中原之责，有我李定国在，大人尽管放心！”
见定国回答得如此干脆，范鉱那颗悬着的心总算是放了下来。
为了在与清军交战之前彻底肃清盘踞于后方的军阀势力，巩固西南抗清基地，孙可望遂于八月盛夏时节，发动了一场声势浩大的收复川黔战役。
孙可望亲率大西军主力自云南出发，檄令贵州的各路军阀接受大西军改编。又令白文选与冯双礼各引一军为前部，以摧枯拉朽之势迅速进兵。
忠国公王祥、匡国公皮熊自知兵力不敌，连忙派遣使者分别赶至白文选和冯双礼军中，以“通好称盟”为说辞，希望能够只与大西军结盟，但不接受改编，继续保持自己的地盘和军队的独立。
白文选与冯双礼无法决断，当即飞驰急报孙可望，请示是否推迟进兵。孙可望得报亦是犹豫不决，遂邀定国与文秀前来共同商议。
定国慨然言道：“皮熊、王祥之辈只知盘踞地方，殃民自肥，既不积极抗清，又堵住我大军出黔之通道！若不尽快剿灭，待与清军决战之际，彼若反戈相攻，我将腹背受敌矣！”
孙可望听罢顿时如梦方醒，于是决定不再理睬皮、王二人的结盟之请，欲以武力强行收编。同时又写书信一封斥责皮熊，曰：“贵爵坐拥貔貅，战则可以摧坚，守则足资保障。独是不肖有司罔知国本，征派日烦，民生日蹙。黔中多敌兵出入之途，宁无救灾恤邻之念？而疑不谷为假道长发之举。若黔若滇，总属朝廷封疆；留守留兵，无非绸缪粮糗。惟欲与行在声息相通，何有一毫私意于其间。若止以一盟了局，为燕雀处堂之计，非不谷所望于君侯也。”
皮熊见求和不成，遂退往清浪卫，募集土司兵三万，出平越，打算与冯双礼部决一死战。哪知土司兵在大西军的攻势下，根本不堪一击，皮熊大败亏输，狼狈逃入乌罗司。冯双礼与王自奇领兵紧追不舍，从间道攻入平越，将皮熊生擒活捉，收服其部。
与此同时，王祥也在贵阳近郊被白文选击败，一路逃回遵义。溃军入城，四处掠食百姓，百姓不堪其扰，不得不向大西军求援。
就在这时候，驻守川南的华阳伯杨展又被袁韬、武大定、李乾德杀害，孙可望认为有机可乘，当即分兵两路，命刘文秀去取川南，而后檄传白文选，令其尽快乘胜袭占遵义。
白文选接到飞檄，立刻挑选出三千精锐骑兵，直抵永宁城下，正欲攻城，永宁守将侯天锡却是不战而降，大西军得以兵不血刃进驻永宁。
为骗王祥离城野战，白文选又让侯天锡写下一封急报送往遵义，曰：“滇兵二十万已渡江而来，不如先期避之。”
王祥得报果然信以为真，惊惧之下，连夜带着六万乌合之众弃守遵义，直奔乌江北岸，打算乘船溯江东逃。
谁曾想，大西军早就在此埋伏多时，一场大战下来，明军大溃。在混乱中，王祥舍不得扔下自己那些金银珠宝，只好将它们分装于三十多个竹篓里，由心腹部下背着逃跑。
此时向东的水道已被大西军截断，无奈之下，王祥只得带着仅存的三千残部南渡乌江，退守乌江关天险继续与大西军相峙。
得知明军据关死守，孙可望遂命总兵傅一鹜领兵五千由贵阳出发，北上赶往乌江渡，配合白文选部从南北两路夹击，准备一举攻克乌江关。
王祥身陷绝境，决定孤注一掷，趁着白文选部尚在北岸，傅一鹜孤军深入的空隙，整军出关迎战。
这些与王祥一起退入关城的，大多是追随他征战多年的亲信部下，加之已是走投无路，在孤注一掷下反倒迸发出了惊人的战斗力。
双方激战三日，大西军阵脚稍动，渐渐不支。傅一鹜坐镇后方压阵，见此情形，担心大军就此崩溃，不得不带着数百亲兵上前督战。王祥望见傅一鹜的大纛由远及近，心中大喜，迅速打马上前，迎着傅一鹜就杀了过去。
傅一鹜没有想到王祥居然如此勇猛，只在眨眼功夫就杀到了自己跟前，猝不及防下，还没来得及做出任何反应，就眼睁睁地看着王祥的大刀重重砸在了自己的头顶，瞬间将天灵盖骨劈得粉碎。傅一鹜一死，大西军阵脚顿时大乱，明军趁势掩杀，原先相持的局势顷刻间逆转，变成了单方面的屠杀，五千大西军上天无路，入地无门，要么被明军斩杀，要么被驱赶入汹涌的乌江水中淹死，竟是全军覆没。
败报传来，孙可望勃然大怒，立即亲率大军十万浩浩荡荡地杀向乌江关，白文选部亦在江面之上搭起浮桥，从南北两路包抄过来，将关城围了个水泄不通。
在白文选的指挥下，大西军旋即对乌江关发起了猛攻。王祥一面派人突围向附近各镇明军求援，一面率部拼死抵抗，不断发动滚石檑木砸向攻关的大西军。
白文选见攻城将士死伤累累，于是架起火炮猛轰关梁，随着炮声隆隆响起，一时间血肉横飞，在烟尘中，支离破碎的血肉不断从半空中掉落，形成了一道红色的血雾。更有好几处城墙被火炮轰塌，城门也被炸得犹如纸片一般，摇摇欲坠。
待一轮火炮轰击结束，凄厉的号角声随之骤然响起，黑压压的人潮再次迅速靠近关城，几乎每一处垛口都被大西军将士架起了扶梯，推着圆木冲车的方阵也已冲至城门前，在整齐划一的号子声中，开始撞击城门。
经过数日鏖战，守城明军此刻都已累得是筋疲力尽，望着城下汹涌而来的大西军，脸上不禁露出了绝望的神情。
“弟兄们！随我杀敌！”王祥扯着早已嘶哑的嗓音，先身士卒，一刀将一名登上城头的大西军士卒劈成两半，肠子从肚中流出，散了一地，腥臭之味迎面扑来。可王祥连眼都没眨一下，又转身抬脚将另一名刚刚攀上垛口的大西军士卒给狠狠踹了下去。
在王祥的带领下，守城明军咆哮呐喊着，重新抖擞精神，在城墙上与大西军展开了激烈的肉搏战。一连血战七日，关城内外尸横遍野，乌江为之断流。