至正二十一年，三月，高扬率五千兵马攻打泗州。高扬并未急于发动攻势，而是在泗州城下布下军阵，然后派了几名探子，混入泗州城，在城中散布流言，说陈友谅丧心病狂，正打算攻打泗州，然后对泗州军民进行劫掠。陈友谅弑主自立这件事早已经闹得天下皆知，深为人所不齿，很多人私下斥骂陈友谅狼子野心，不可共事，而朱元璋为收买人心，每下一城，多出榜安民，开仓赈济，并社学堂，聘请鸿儒讲学，因而，朱元璋声望日隆，相形之下，陈友谅如同恶魔，为人厌弃。泗州军民听说前来攻城的是朱元璋的下属高扬，且高扬当年一箭射杀元将，解除濠州之围的壮举仍作为一个传说，为人所道。今日，既然是高扬率军攻城，泗州城军民便无心再守，他们想与其被陈友谅劫掠，不如提早归附朱元璋，因而，数日之后，泗州城守将薛显暗中遣使来拜访高扬。
高扬正在军帐中翻阅兵书，侍卫禀报城中有人来访，高扬显然已经料到，笑道：“薛显还算识时务，快把来人带进来见我。”过不多时，那人在侍卫的带领下，走进大帐。高扬站在帐中，注视着来人。来人跪在地上，双手呈上薛显的降书，说道：“高将军，我家主人愿意将泗州城拱手送上，但有一个条件，请高将军入城之后，不可扰民。”高扬笑道：“这是自然，高某所杀乃冥顽不灵之辈，薛显识时务，肯归顺吴国公，高某必定不会为难尔等。”高扬想了想，又说：“你们既已诚心归降，本将军在城外等待你们出城。”
薛显知道高扬不肯先入城，是怕他诈降，为打消高扬的疑虑，薛显带领泗州城一干官员，皆徒步出城，前来参拜高扬。高扬扶起跪在地上的薛显等人，说道：“诸位归降吴国公，实乃明智之举。”
这一年的七月，陈友谅派遣张定边夺取安庆。当时，陈友谅称帝，与朝廷已然是不可共存，而朱元璋只是自称吴国公，虽然实际上在与朝廷作对，但朝廷在征讨义军时，并非将所有以军视为征讨的对象，朝廷想借刀杀人，利用义军来攻打义军。而朱元璋也不想树敌太多，他的势力范围已经与陈友谅相邻，陈友谅是个危险的邻居，稍有不慎，会被他吞并。刘伯温对朱元璋说：“当务之急，是先击溃陈友谅。朝廷方面，有其他义军牵制，现下对我军的威胁不如陈友谅大。”朱元璋于是私下派人拜谒元将察罕帖木儿，并送去大量珠宝，表示不想与朝廷为敌。察罕帖木儿当然知道朱元璋的野心，但他正忙于战事，无暇顾及朱元璋，既然朱元璋主动示好，他乐得顺水推舟，回复朱元璋，愿与他戮力同心，匡扶朝纲。
朱元璋亲率大军，征讨陈友谅部，两军战于安庆，安庆陈友谅部被朱元璋的大军击败，陈友谅的部下傅友德投靠朱元璋。朱元璋乘胜追击，追到江州，陈友谅迎击朱元璋部，又被朱元璋击溃，陈友谅丧师失地，惶惶如丧家之犬，奔逃至武昌。朱元璋大军过处，军威赫赫，连下数城。
至正二十二年，陈友谅的部下胡廷瑞将龙兴拱手送上，投靠朱元璋。朱元璋率军入驻龙兴，将龙兴改名洪都府。之后，有连下数城。二月，朱元璋让邓愈留守洪都，然后还师应天。